مذاکرات غیرمستقیم میان ایران و آمریکا در پنجمین مرحله گفت‌و‌گوها به صورتی تاکید‌شده بر رهنمودهای رهبر انقلاب اسلامی انجام می‌شود. این رهنمودها بدون شک در تدوین راهبردهای کشور و تعیین رویکرد مذاکره‌کنندگان تأثیر گذار هستند. رهبر انقلاب با تأکید بر حفظ منافع ملی و عزت ملی، تعدادی‌بار هشدار داده است که اعتماد بی‌پایه به طرف مقابل و به ویژه آمریکا، می‌تواند منجر به نتایج منفی شود. بر اساس تجربیات تاریخی، آمریکا همیشه در تلاش برای به دست آوردن بیشینه منافع خود بوده است.
آیت الله خامنه‌ای تأکید کرده است که مذاکرات غیرمستقیم باید با هوشیاری و تحلیل عمیق انجام شوند و تمام ابزارهای اقتصادی، فنی و حقوقی برای حفظ حقوق ملت استفاده شود. از طرفی، تیم مذاکره‌کننده باید مستقل از فشارهای خارجی و تبلیغات باشتفانه عمل کند. فضای مذاکرات نیز باید شفاف، مدرک‌گرا و بر اساس حقیقت‌های صحیح جهان باشد.
رهبر انقلاب با حفظ منطق مقاومت و بهره‌گیری از عزت ملی، مذاکرات معقول و هدفمند را می‌پذیرد؛ اما بر آن است که هرگونه هدایت‌گری کشور باید بر اساس منافع راهبردی ایران باشد. نظرات و تحلیل‌های ایشان همیشه به عنوان راهنمایی عملی برای سیاست‌گذاران و مذاکره‌کنندگان جمهوری اسلامی عمل می‌کند.
حوزه‌های دانشی و پژوهشی نیز به تحلیل روند مذاکرات پرداخته‌اند. به‌عنوان نمونه، حجت‌الاسلام حمزه وحیدی‌منش در مصاحبه‌ای با خبرگزاری رسا تاکید کرده است که مذاکرات بین ایران و آمریکا بیانگانه نتیجه معلومی دارد و هدف آمریکا، لیبی‌سازی ایران است. ایران می‌خواهد تحریم‌ها را حذف کرده و اقتصادش را باز کند، در حالی که آمریکا به دنبال تضعیف اقتصاد ایران است. بنابراین، این مذاکرات برای ایران می‌تواند زیان آور باشد.
با توجه به وضعیت افول آمریکا، پیشنهاد می‌شود که ایران باید بر ظرفیت‌های داخلی تمرکز کند و از طریق تقویت روابط با کشورهای منطقه‌ای و بین‌المللی، راه فرار از فشار تحریم‌ها را بررسی کند. باید از تجربیات گذشته درس بگیریم و به توانمندی‌های داخلی خود اکتفا کنیم، زیرا هیچ کشوری با اتکا به بیگانگان به پیشرفت نرسیده است.
در مجموع، مذاکرات با آمریکا به ویژه در شرایط فعلی، می‌تواند خسارت‌بر باشد. ایران باید با هوشیاری، توانمندی‌های خود را فعال کرده و در معرض تهدیدات خارجی استوار شود.